Neil Simon va néixer en el si d'una família jueva i la seva infància va ser marcada per les dificultats de la Gran Depressió i les dificultats de les relacions entre els seus pares, cosa que el dugué a refugiar-se sovint en els cinemes. Després de l'escola i de servir en l'exèrcit començà a escriure guions per a ràdio i televisió. El 1961 es va estrenar com a autor a Broadway amb Come Blow your Horn, que es representà més de 600 cops. El seu pas definitiu a la fama fou el 1963 amb l'obra Barefoot in the Park amb Robert Redford com a actor principal. Amb L'estranya parella (1965) es va confirmar la seva fama i rebé un Premi Tony. Fou també autor de musicals, el més conegut dels quals fou Sweet Charity.
En total, va rebre 17 nominacions al premi Tony i en va guanyar tres Els seus guions foren també nominats als Oscars (1968, 1977, 1978). En una mateixa temporada arribà a tenir quatre obres en escena simultàniament a Broadway. El 1983 esdevingué l'únic autor teatral viu que tenia un teatre anomenat en honor seu, el Neil Simon Theatre.
Pel que fa a la seva vida personal, el 1953 es casà amb Joan Baim amb qui tingué dos fills. I després de la seva mort el 1973, amb l'actriu Marsha Mason i amb Diana Launder (dos cops). Des de 1999 estava casat amb l'actriu Elaine Joyce. El 2004 va haver de sotmetre's a un trasplantament de ronyó.